Побочные эффекты тирзепатида: краткосрочные и долгосрочные

Наиболее распространённые побочных эффектов тирзепатида связаны с желудочно-кишечным трактом — тошнота, диарея, рвота, запор, диспепсия, боль в животе и снижение аппетита — которые в клинических исследованиях были, как правило, лёгкими или умеренными, преходящими и сосредоточенными в период наращивания дозы. К менее распространённым, но более серьёзным соображениям относятся предупреждение FDA в рамке об опухолях C-клеток щитовидной железы (наблюдавшихся у крыс), а также предупреждения о панкреатите, заболеваниях желчного пузыря, низком уровне сахара в крови при сочетании с некоторыми противодиабетическими препаратами и повреждении почек, связанном с обезвоживанием. В этой статье обобщается то, что сообщается в инструкции по применению и в крупных исследованиях. Это образовательная информация, а не медицинская консультация.

Что такое тирзепатид и одобрен ли он FDA?

Тирзепатид — это двойной агонист рецепторов GIP/GLP-1 производства Eli Lilly. Та же молекула продаётся под двумя торговыми названиями. Mounjaro одобрен FDA в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля уровня сахара в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа (первоначальное одобрение в США в 2022 году), согласно инструкции по применению Mounjaro. Zepbound, отдельная заявка в FDA, одобрен FDA для длительного контроля массы тела (ноябрь 2023 года) и для лечения обструктивного апноэ во сне средней и тяжёлой степени у взрослых с ожирением (20 декабря 2024 года), согласно инструкции по применению Zepbound. Оба представляют собой одобренный FDA фирменный тирзепатид.

Это отличается от компаундированный тирзепатида, который не одобрен FDA, отпускается только по рецепту и не оценивался FDA на безопасность, качество или эффективность. Объявленный FDA дефицит тирзепатида устранён — тирзепатид был исключён из списка дефицитных препаратов с 2 октября 2024 года (окончательный декларативный приказ 19 декабря 2024 года), а дефицит семаглутида был объявлен устранённым 21 февраля 2025 года, при этом льготные периоды по контролю за компаундированием завершились к маю 2025 года. 30 апреля 2026 года FDA предложило исключить семаглутид и тирзепатид из списка балк-субстанций 503B — шаг, который ещё больше ограничит компаундирование на аутсорсинговых предприятиях.

Каковы наиболее распространённые краткосрочные побочные эффекты тирзепатида?

По данным инструкции по применению и исследований, в краткосрочной перспективе преобладают желудочно-кишечные симптомы, которые имеют тенденцию появляться или усиливаться при увеличении дозы, а затем ослабевают со временем. Важно отметить, что указанные показатели зависят от исследуемой популяции — исследования по диабету и исследования по ожирению не взаимозаменяемы.

В объединённых плацебо-контролируемых исследованиях по сахарному диабету 2 типа из инструкции FDA нежелательные реакции, возникавшие как минимум у 5% пациентов, получавших Mounjaro, следовали чёткому дозовому градиенту (5/10/15 мг):

Нежелательная реакция	5 мг	10 мг	15 мг	Плацебо
Тошнота	12%	15%	18%	4%
Диарея	12%	13%	17%	9%
Снижение аппетита	5%	10%	11%	1%
Рвота	5%	5%	9%	2%
Запор	6%	6%	7%	1%
Диспепсия	8%	8%	5%	3%
Боль в животе	6%	5%	5%	4%

Источник: инструкция по применению Mounjaro FDA, объединённые плацебо-контролируемые исследования по сахарному диабету 2 типа (нежелательные реакции ≥5%).

Объединённый анализ SURPASS-1 — -5 (N=6263 взрослых с сахарным диабетом 2 типа; Patel et al., 2024) показал тошноту в 12–24%, диарею в 12–22% и рвоту в 2–13%, при этом явления были преходящими и лёгкими или умеренными. Примечательно, что снижение веса в этом анализе было сходным у пациентов, которые сообщали и не сообщали о тошноте, рвоте или диарее, — это позволяет предположить, что желудочно-кишечные симптомы не являются механизмом, лежащим в основе снижения веса.

Сильнее ли выражены побочные эффекты тирзепатида у людей, принимающих его для снижения веса?

Желудочно-кишечные побочные эффекты регистрировались чаще в популяции с ожирением, чем в исследованиях при диабете, поэтому важно не смешивать эти две группы. В исследовании SURMOUNT-1 (взрослые с ожирением или избыточным весом без сахарный диабет 2 типа; NEJM 2022) тошнота отмечалась у 24,6% / 33,3% / 31,0%, диарея — у 18,7% / 21,2% / 23,0%, а рвота — у 8,3% / 10,7% / 12,2% при дозах 5/10/15 мг соответственно — и вновь преимущественно лёгкой и умеренной степени и в основном в период повышения дозы. Нежелательные явления привели к прекращению лечения у 4,3% / 7,1% / 6,2% при этих дозах против 2,6% на плацебо.

Таким образом, показатель «тошнота примерно до 33%» относится к исследованию при ожирении, тогда как показатель «до 18%» относится к инструкции при диабете — это разные популяции, а не противоречащие друг другу цифры. Если Вы взвешиваете варианты, наш обзор по теме пептидов для снижения веса и таблице дозировок тирзепатида дополняет картину тем, как подбор дозы предназначен для ограничения этих симптомов.

Как тирзепатид сравнивается с семаглутидом по побочным эффектам?

В прямом сравнительном исследовании SURPASS-2 (взрослые с сахарным диабетом 2 типа, принимающие метформин; NEJM 2021) частота желудочно-кишечных явлений в целом была сопоставимой между двумя препаратами. Для тирзепатида (5/10/15 мг) диапазоны составляли: тошнота 17–22%, диарея 13–16% и рвота 6–10%, против тошноты 18%, диареи 12% и рвоты 8% для семаглутида 1 мг. Эти показатели семаглутида относятся только к сравнительной группе SURPASS-2; семаглутид (Ozempic/Wegovy) — это другая молекула, и он не является взаимозаменяемым с тирзепатидом.

Желудочно-кишечное явление (СД2, SURPASS-2)	Тирзепатид 5–15 мг	Семаглутид 1 мг
Тошнота	17–22%	18%
Диарея	13–16%	12%
Рвота	6–10%	8%
Прекращение лечения (НЯ)	6,0–8,5%	4.1%

Источник: РКИ SURPASS-2, взрослые с сахарным диабетом 2 типа (NEJM 2021).

Что представляет собой предупреждение в рамке (boxed warning) для тирзепатида?

Тирзепатид имеет предупреждение FDA предупреждение в рамке: в 2-летнем исследовании канцерогенности тирзепатид вызывал дозозависимые и зависящие от длительности лечения опухоли C-клеток щитовидной железы (аденомы и карциномы) у крыс при клинически значимых уровнях воздействия. Неизвестно, неизвестно вызывает ли тирзепатид опухоли C-клеток щитовидной железы, включая медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ), у людей, поскольку значимость данных, полученных на грызунах, для человека не установлена. Это результат, полученный на крысах, — он не доказывает, что тирзепатид вызывает рак щитовидной железы у людей.

По этой причине тирзепатид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН 2), а также пациентам с известной серьёзной гиперчувствительностью к препарату. Пациентам рекомендуется сообщать о симптомах опухоли щитовидной железы — образовании на шее, затруднении глотания, одышке или стойкой охриплости голоса.

На какие серьёзные побочные эффекты мне следует обращать внимание?

Предупреждения и меры предосторожности в инструкции включают несколько менее частых, но важных рисков:

• Острый панкреатит — прекратите приём при подозрении. В одном систематическом обзоре и метаанализеповышение риска острого панкреатита не было статистически значимым (ОР 1,46; 95% ДИ 0,59–3,61).
• Острое заболевание желчного пузыря — отмечалось у 0,6% пациентов, получавших тирзепатид, против 0% на плацебо в объединённых исследованиях; тот же метаанализ выявил значимое увеличение совокупного показателя заболеваний желчного пузыря/желчевыводящих путей (ОР 1,97; 95% ДИ 1,14–3,42).
• Гипогликемия — сам по себе тирзепатид имеет низкий собственный риск, но риск возрастает при сочетании с инсулином или средством, стимулирующим секрецию инсулина (например, препаратом сульфонилмочевины); в инструкции рекомендуется рассмотреть снижение дозы этих средств.
• Острое повреждение почек — обычно из-за уменьшения объёма жидкости, когда выраженная тошнота, рвота или диарея приводят к обезвоживанию. Важно поддерживать водный баланс и обращаться к врачу при стойких желудочно-кишечных симптомах.
• Гиперчувствительность — включая сообщения об анафилаксии и ангионевротическом отёке.
• Тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта — осторожность при таких состояниях, как гастропарез.
• Диабетическая ретинопатия — пациенты с соответствующим анамнезом должны находиться под наблюдением.

Каковы долгосрочные побочные эффекты тирзепатида (Mounjaro)?

Чаще всего возникают два долгосрочных аспекта. Во-первых, потеря мышечной/тощей массы: как и при большинстве случаев значительного снижения веса, часть утраченного веса приходится на тощую массу, а не на жир. Прошедшие рецензирование данные о составе тела (включая МРТ-анализы SURPASS-3) показывают, что потеря тощей массы сопровождает потерю жира; появляющиеся, ещё не прошедшие рецензирование наблюдательные работы предполагают, что она может быть несколько больше, чем при семаглутиде, хотя величины различаются в зависимости от исследования. Силовые тренировки и достаточное потребление белка обычно рекомендуются, чтобы способствовать сохранению мышц.

Во-вторых, повторный набор веса после прекращения приёма. В исходном SURMOUNT-4 рандомизированном исследовании с отменой препарата (Aronne et al., JAMA 2024) среднее снижение веса на 88-й неделе составило 25,3% при продолжении приёма тирзепатида против 9,9% после перехода на плацебо. В более позднем апостериорном (post hoc) анализе SURMOUNT-4 (JAMA Internal Medicine, 2026) среди участников, достигших снижения веса не менее чем на 10% во вводном периоде, 82,5% (254 из 308) переведённых на плацебо вновь набрали 25% или более утраченного веса к 88-й неделе. Это подчёркивает, что при хроническом контроле веса польза, как правило, связана с продолжающимся приёмом, и любой план должен определяться врачом. Индивидуальные результаты различаются, и эффективность не гарантируется. Если Вы рассматриваете метаболические и связанные с гормонами варианты в более широком контексте, наше руководство по теме признаков того, что Вам может потребоваться заместительная гормональная терапия может стать полезным дополнительным материалом для чтения.

Часто задаваемые вопросы

Как долго длятся побочные эффекты тирзепатида?

В клинических исследованиях наиболее частые желудочно-кишечные побочные эффекты (тошнота, диарея, рвота) были, как правило, преходящими и лёгкой-умеренной степени, чаще всего возникали в период повышения дозы и имели тенденцию ослабевать по мере адаптации организма. Стойкие или тяжёлые симптомы следует обсудить с лицензированным врачом.

Вызывает ли тирзепатид рак щитовидной железы?

Тирзепатид вызывал опухоли C-клеток щитовидной железы у крыс в 2-летнем исследовании, поэтому он имеет предупреждение в рамке (boxed warning). Неизвестно, вызывает ли он опухоли щитовидной железы, включая медуллярный рак щитовидной железы, у людей. Он противопоказан людям с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или МЭН 2.

Сильнее ли выражена тошнота от тирзепатида при снижении веса, чем при диабете?

Зарегистрированная частота желудочно-кишечных явлений была выше в исследовании при ожирении (SURMOUNT-1, тошнота примерно до 33%), чем в объединённых исследованиях при диабете из инструкции FDA (тошнота до 18% при 15 мг). Это разные популяции, и медленный подбор дозы предназначен для ограничения симптомов в обоих случаях.

Может ли тирзепатид вызывать низкий уровень сахара в крови?

Сам по себе тирзепатид имеет низкий собственный риск гипогликемии. Значимый риск возникает при сочетании с инсулином или средством, стимулирующим секрецию инсулина, например препаратом сульфонилмочевины; врач может снизить дозу этих препаратов при начале приёма тирзепатида.

Что произойдёт, если я прекращу принимать тирзепатид?

После прекращения приёма вес часто в значительной степени набирается снова. В исходном исследовании SURMOUNT-4 среднее снижение веса к 88-й неделе составило 25,3% при продолжении приёма тирзепатида против 9,9% после перехода на плацебо. В апостериорном (post hoc) анализе SURMOUNT-4 среди участников, потерявших не менее 10% во вводном периоде, 82,5% (254 из 308) переведённых на плацебо вновь набрали 25% или более утраченного веса к 88-й неделе. Решения о прекращении приёма следует принимать вместе с врачом.

Является ли компаундированный тирзепатид тем же, что Mounjaro или Zepbound?

Нет. Mounjaro и Zepbound — это одобренный FDA брендированный тирзепатид. Компаундированный тирзепатид не одобрен FDA, отпускается только по рецепту и не оценивался FDA на безопасность, качество или эффективность, поэтому его не следует считать эквивалентным.